A karrierjét időjárásjelentések vezetésével kezdő Letterman 2015-től hagyja ott a jelenleg a CBS-en futó Late Show-t. Letterman esti showja tavaly január óta rendre a második volt Jimmy Kimmel ABC-n futó beszélgetőműsora mögött, és noha a mindketten 2,6-2,8 millió embert tudtak leültetni a képernyők elé, Kimmel műsorának jóval nagyobb volt a népszerűsége a fiatalok – és a hirdetők - körében. Ugyanakkor mindkettejük műsorának nézettsége jelentősen elmaradt Jimmy Fallon esti, NBC-n futó műsorától.

Letterman Late Night Show with David Letterman műsora 1982-ben indult az NBC-n, 1992-ben pedig ő volt az elsőszámú esélyes a legendás Johnny Carson helyére a The Tonight Show vezetésére. Ugyanakkor a műsor nem ő, hanem végül Jay Leno kapta meg, Letterman pedig botrányos körülmények között eljött az NBC-től.

Letterman műsorvezetői pályafutása alatt nyolc Emmy-díjat kapott. 2009-ben a CBS egyik producere, Robert Joel Halderman kétmillió dollárral megzsarolta, hogy amennyiben nem fizeti ki neki Letterman, úgy kiteregeti Letterman szexuális életét. Letterman egy hamis csekket állított ki a részére, majd Haldermant letartóztatták. Letterman nyilvánosan elismerte utána, hogy számos, a vállalatnál és a shownak dolgozó nővel volt viszonya.